《死亡空间2》沿用了前作的操控系统与装备选单，游戏的操控方式也与前作相同，利用手把LT键举枪瞄准同时也能当作手电筒照明。而每种武器都各有不同的附加功能，凡举枪瞄准敌人时按下RB键即可使用不同的枪械功能。此外，各种武器能在工作台上使用NODES进行升级，玩家能依照个人的射击习惯，分别提升武器的能力表现。不过NODES取得相当不容易，向商店购买价格也贵得吓人，建议玩家挑选一到二把上手的武器升级就好。
《死亡空间2》这次加入了八位玩家连线对战的功能，玩家在连线模式里被分为Humans与Necromorphs二个队伍，担任Humans的一方必须在时限内完成游戏所指定的任务，过程中会有四位担任Necromorphs的玩家进行攻击。双方只要成功杀死对手都会获得一定的经验值，而等级可解开更多武器附加套件、盔甲等额外的装备;简单来说，等级愈高的玩家，所持有的武器就愈好。
担任Necromorphs的玩家可扮演四种单机剧情中出现的怪物，若在阻碍Humans的过程中不甚被杀死，在游戏的时间内都可无限重生，并能在鬼魂模式时选择自己的出生点。只要选对出生点，重生的玩家就有机会直接出现在对手的背后，跳到他们的背上来一个爱的抱抱。
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